Traitements antiviraux du COVID-19 et scénarios

Le monde se bat maintenant pour savoir comment faire face à la pandémie de COVID-19. Nous voulons savoir combien de temps la pandémie va durer. En fait, nous voulons savoir quand la pandémie prendra fin et quand la vie pourra reprendre son cours normal.

Comme nous l'avons expliqué dans l'article d'ouverture de cette série, pour pouvoir répondre à ces questions, compte tenu du très grand nombre d'incertitudes en jeu, nous devons utiliser des scénarios. Notre objectif est de contribuer à la création de scénarios solides dans notre domaine, les sciences politiques et les relations internationales. Nous nous intéressons donc à l'avenir des politiques, c'est-à-dire à l'avenir des sociétés organisées. Néanmoins, pour pouvoir le faire, nous devons évidemment tenir compte de ce que découvrent les autres sciences, celles qui s'intéressent principalement aux maladies et aux pandémies.

Pour l'instant, nous essayons d'établir à la fois la structure générale de notre arbre de scénarios et le calendrier. Nous étudions donc les principaux facteurs critiques qui nous permettront d'articuler nos scénarios.

Dans cet article, nous résumons d'abord brièvement les points soulevés dans les articles précédents. Nous abordons ensuite la prophylaxie et le traitement antiviraux en tant que deuxième facteur clé essentiel.

Résumé des résultats précédents

Objectifs des sociétés confrontées à une pandémie

Parce que nous avons collectivement et individuellement "choisi" de ne pas accepter la scénario de base le plus défavorablealors notre objectif principal est maintenant survie pour chaque individu, et pour chaque politique, société ou pays. Fondamentalement, tant que la pandémie se poursuit, donc tant que le scénario de base le plus défavorable pourrait devenir réalité, chaque administration devra remplir simultanément deux objectifs.

Premier objectif

Le premier objectif est de réduire autant que possible les décès dus à la maladie. Cela implique de réduire le nombre de personnes infectées et de prendre soin des malades. Cela signifie, en retour, ne pas surcharger le système de soins.

En cas d'échec, non seulement le scénario redouté que nous cherchons à éviter se produirait, mais, au pire, tous les autres décès et morts que nous avons réussi à éviter au cours des siècles pourraient revenir. L'excès de décès (par rapport à la période pré-pandémique) serait dramatique. Il compromettrait aussi gravement la capacité d'une société à assurer sa sécurité et, à terme, sa survie.

Deuxième objectif

Le deuxième objectif est de continuer à avoir une société qui assure une sécurité fondamentale.

Objectifs simultanés

Les deux objectifs doivent être atteints en même temps.

En effet, si la sécurité fondamentale n'est pas assurée, le système s'effondrera rapidement. Il ne sera plus possible de soigner les personnes malades ni de prendre des mesures de confinement. La pandémie suivra son cours comme dans le pire des scénarios, mais la situation sera encore pire. Si nous n'arrêtons pas la pandémie, la mort et la maladie feront des ravages et compromettront la capacité de la société à assurer sa sécurité. La société sera fragilisée et, à son tour, sera moins à même de faire face à la pandémie, ce qui augmentera le nombre de décès. Nous risquons ici de tomber dans un cercle vicieux.

L'immunisation et le vaccin comme premier facteur critique clé

Nous avons expliqué dans le l'article précédentque l'immunisation par la vaccination est un premier facteur critique autour duquel nous pouvons organiser l'architecture de nos scénarios. Nous avons également évalué - avec de nombreuses incertitudes - que nous ne pouvions pas nous attendre à ce que cette immunisation ait lieu avant hiver 2022-2023. Cela nous donne un premier grand scénario probable sur lequel nous pouvons nous concentrer. Dans ce scénario qui nous servira de cadre, nous devons comprendre l'avenir de nos systèmes face à la COVID-19 au cours des deux ou trois prochaines années.

En fait, un autre scénario implicite au même niveau d'analyse devrait également être rendu explicite. Ce scénario est cependant incontrôlable, selon le stade de connaissance actuel et attendu. Le virus pourrait perdre son pouvoir infectieux ou sa létalité, ou une forte immunité pourrait aussi se développer naturellement chez les êtres humains. Dans ce cas, la pandémie prendrait fin beaucoup plus tôt. Ce scénario étant moins probable et aussi évidemment moins menaçant, compte tenu des ressources limitées, nous ne l'examinerons pas pour l'instant. Néanmoins, les facteurs influençant la probabilité de ce scénario doivent être surveillés.

Prophylaxie et traitement antiviraux - un deuxième facteur clé

La prophylaxie et le traitement antiviraux sont un deuxième facteur critique pour notre architecture de scénarios. En effet, nous essayons de réduire le nombre de décès. Ainsi, si nous disposons d'un remède contre la maladie, la possibilité du scénario de base le plus défavorable disparaît.

À ce jour, 30 mars 2020, il n'existe aucun traitement antiviral connu contre le SRAS-CoV-2, c'est-à-dire certain et ayant subi tous les tests habituels.

Ainsi, voici quelques-unes des questions clés que nous devons nous poser. Est-il possible de voir un traitement découvert et développé ? Quels types d'effets ce traitement pourrait-il avoir sur la maladie et sur la pandémie ? Quand ce traitement pourrait-il être disponible ?

Ici, nous sommes confrontés à un défi supplémentaire car les controverses, les débats, les luttes de pouvoir et d'ego sont entrés dans le domaine. Entre-temps, notamment par peur, par panique ou par manque de confiance dans les gouvernements, ces débats et ces luttes ont été transformés et relayés sous forme de rumeurs, de fausses nouvelles et de théories du complot.

En ce qui nous concerne, nous nous appuierons sur des documents scientifiques et nous nous attacherons à rechercher les éléments qui sont essentiels pour notre objectif, en contribuant à établir des scénarios valables. Nous garderons également à l'esprit la question du calendrier.

Les traitements antiviraux possibles à partir de médicaments existants et connus

L'espoir et le débat sur la chloroquine

Depuis la mi-février et de plus en plus à mesure que la pandémie s'étend, l'efficacité de la chloroquine, soit sous forme de phosphate de chloroquine, soit sous forme d'un de ses dérivés, l'hydroxychloroquine, pour traiter les patients infectés par le CoV-2 du SRAS, est devenue un sujet brûlant dans les publications scientifiques et non spécialisées (voir la bibliographie non exhaustive ci-dessous). Certains en font la promotion comme le Graal qui nous sauvera tous de la maladie. D'autres soulignent simplement que les tests cliniques nécessaires permettant d'affirmer et de mesurer son efficacité - ainsi que la posologie idéale en fonction du stade de la maladie - ne sont pas encore achevés. En attendant, les théories du complot abondent.

L'espoir d'une publication chinoise

En bref, la question est relativement simple. Le 19 février 2020, comme une publication électroniqueGao J, Tian Z, Yang X, a publié un lettre pour la publication avancée intitulée "Breakthrough : Le phosphate de chloroquine a montré une efficacité apparente dans le traitement de la pneumonie associée au COVID-19 dans
études cliniques" dans la revue Tendances en matière de biosciences. Ils y déclarent notamment que

"Il est recommandé d'inclure ce médicament dans la prochaine version des Directives pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la pneumonie causée par COVID-19, publiées par la Commission nationale de la santé de la République populaire de Chine pour le traitement de l'infection par COVID-19 dans des populations plus importantes à l'avenir".

Ils ont également souligné que

"Les résultats obtenus sur plus de 100 patients ont démontré que le phosphate de chloroquine est supérieur au traitement de contrôle en inhibant l'exacerbation de la pneumonie, en améliorant les résultats de l'imagerie pulmonaire, en favorisant une conversion négative du virus et en raccourcissant l'évolution de la maladie, selon le point de presse".

La nécessité de nouveaux procès

Aujourd'hui, ceux qui appellent à la prudence le font parce qu'ils voudraient avoir accès à tous ces essais et pouvoir les reproduire et les élargir.

Par conséquent, jusqu'au 30 mars 2020, au moins 17 études (sur 22 essais) ont commencé, ou sont prévus, pour effectuer des tests supplémentaires de l'efficacité de l'hydroxychloroquine sur des patients atteints de COVID-19. Ces essais se déroulent de la Corée du Sud aux États-Unis en passant par la Thaïlande, le Brésil et l'UE. Ils portent sur les différentes étapes des essais cliniques d'un médicament. Une seule de ces études a été réalisée, à Shanghai. Ses résultats ont été publiés dans le Journal de l'Université du Zhejiang (Sciences médicales, 3 mars 2020). Elle n'a été réalisée que sur 30 patients.

Des résultats décevants sur un petit échantillon

Il faut noter que les résultats de l'essai de Shanghai ne montrent aucun impact de l'hydroxychloroquine sur les patients, par rapport au groupe de contrôle. Pire encore, bien que les conclusions sur un si petit groupe ne soient que provisoires, un patient sous hydroxychloroquine a développé un état grave (ibid).

Un microbiologiste français promeut le traitement

Entre-temps, certains immunologistes et spécialistes français de la microbiologie dirigés par le directeur de l'Institut d'État Hospitalo-Universitaire Méditerranée (IHM) Infection Didier Raoult a encouragé l'utilisation précoce de la chloroquine (Philippe Colson , et al., "Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19", Journal international des agents antimicrobiens26 février 2020). En outre, la même équipe a testé la chloroquine avec l'azythromycine sur 26 patients, 16 autres étant utilisés comme groupe témoin (Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement de COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert non randomisé). Le 22 mars 2020, ils ont décidé de commencer à postuler hydroxychloroquine massivement aux personnes infectées à Marseille, en ajoutant en outre de l'Azythromycine.

Sur les 17 études mentionnées plus haut, trois d'entre elles testent la combinaison de l'hydroxychloroquine et de l'azythromycine.

Il faut également être prudent

Entre-temps, les scientifiques, y compris ceux de l'IHM, ont mis en garde contre la différence entre in vitro les expériences réussies et in vivo de l'Union européenne. Par exemple, Franck Touret et Xavier de Lamballerie dans "de chloroquine et de COVID-19” (Recherche sur les antiviraux 177 (2020) 104762) a souligné les divers impacts négatifs possibles lors de précédentes tentatives d'utilisation de la chloroquine sur d'autres types de virus. Notamment, "dans un modèle d'infection par le CHIKV chez un primate non humain", il a été démontré que l'utilisation de la chloroquine retardait la réponse immunitaire cellulaire (Ibid.). Même si chaque virus est différent, ces essais antérieurs sur d'autres virus mettent en évidence la nécessité de faire preuve de prudence.

Une indication extérieure au monde médical

À cela, il faut ajouter une indication venant de l'extérieur du monde des tests cliniques. Si la Chine considère "l'efficacité apparente" de la chloroquine depuis le 19 février, elle n'en a pas moins poursuivi sa politique de bouclage, d'interdiction de voyage et de quarantaine sur le pays. En effet, par exemple, le blocus de Wuhan ne sera partiellement levé que le 8 avril 2020 (BBC News, "Coronavirus : Wuhan pour assouplir le verrouillage de la sécurité alors que le monde lutte contre la pandémie"(24 mars 2020). En outre, la Chine est, à juste titre, très attentive à ne pas laisser de nouveaux cas importés se propager (BBC News, "Voyage de coronavirus : La Chine interdit les visiteurs étrangers en raison de l'augmentation des cas de coronavirus importés"(27 mars 2020). Elle accorde une attention particulière à tous les cas, au cas où une nouvelle vague de COVID-19 frapperait le pays (Ibid).

Si la chloroquine - éventuellement ajoutée à l'azythromycine - était un tel médicament miracle, la Chine ne craindrait pas autant de voir une nouvelle épidémie se déclarer. Ainsi, si nous prenons les politiques et le comportement chinois comme indication, la chloroquine pourrait, espérons-le, soulager les souffrances, mais pas changer de manière critique le comportement de la maladie.

Les résultats des essais cliniques le diront.

Autres traitements candidats

Pendant ce temps, la Chine et d'autres pays testent d'autres médicaments et molécules, tels que l'arbidol, le remdesivir, le favipiravir, le lopinavir et le ritonavir, également avec l'interféron bêta-1b, un immunomodulateur, et d'autres (Liying Dong, Shasha Hu, Jianjun Gao, Découverte de médicaments pour traiter les maladies à coronavirus 2019 (COVID-19), Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi : 10.5582/ddt.2020.01012 ; Lindsey R. Baden, M.D., et Eric J. Rubin, M.D., Ph.D., Covid-19 - La recherche d'une thérapie efficaceNEJM, 18 mars 2020 ; Camille Gaubert, "Coronavirus : lancement d'un essai clinique sur 3.200 patients atteints de Covid-19“, Sciences et Avenir12 mars 2020 ; John Cahill, "Thérapies potentielles COVID-19 actuellement en cours de développement"(Revue pharmaceutique européenne, 26 mars).

Les grands procès en cours

Parmi tous ces candidats, l'OMS a sélectionné quatre traitements comme étant les plus prometteurs pour un très grand essai : le "composé antiviral expérimental appelé remdesivir ; les médicaments contre le paludisme chloroquine et hydroxychloroquine ; une combinaison de deux médicaments contre le VIH, lopinavir et ritonavir ; et cette même combinaison plus interféron-bêta" (Kai Kupferschmidt, Jon Cohen, "L'OMS lance une méga étude mondiale sur les quatre traitements les plus prometteurs contre les coronavirus“, Science22 mars 2020). L'essai de solidarité de l'OMS devrait se dérouler de mars 2020 à mars 2021 (Registre ISRCTN).

L'INSERM français coordonne un procès européen correspondant appelé DÉCOUVRIR sur 3200 patients. Elle a débuté le 22 mars. Quinze jours après l'inclusion de chaque patient, l'analyse de l'efficacité et de la sécurité du traitement sera évaluée.

Il faut aussi compter le 22 mars le début du traitement des patients par la chloroquine et l'azythromycine à l'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée également comme un essai. En effet, il diffère de SOLIDARITE et de DÉCOUVERTE car il ajoute de l'Azithromycine. Ce point pourrait être important si l'on considère le pré-test effectué, car l'Azythromycine semblait avoir un rôle essentiel à jouer (Ibid.).

Comme souligné ci-dessus, selon la base de données Clinicaltrials.gov du gouvernement américain, 22 essais sont actuellement en cours sur différents médicaments.

Découverte de nouveaux traitements ou de traitements moins courants

Ce type de scénario est assez similaire, en termes de processus, à ce que nous avons vu avec les vaccins. Nous devons d'abord découvrir ou déterrer une ou plusieurs molécules qui peuvent avoir un impact positif sur le développement de la maladie, mais sans effets indésirables.

Intelligence artificielle, automatisation et superordinateurs contre le SRAS-CoV-2

Alors que des médicaments et des traitements existants et connus sont testés, les chercheurs s'efforcent également de découvrir des molécules qui pourraient aider à combattre le SRAS-CoV-2.

Par exemple, le Institut Pasteur de Lille - France (Version EN) teste les molécules sur le virus grâce à des robots dans un laboratoire spécialement aménagé. Les chercheurs peuvent ainsi accélérer considérablement le rythme des tests. Des milliers de tests sont effectués chaque jour. Parallèlement, la combinaison des molécules par paires pour les tests est également automatisée (site web).

DeepMind, ou plutôt DeepMind Technologies Limited, le célèbre laboratoire d'intelligence artificielle / d'apprentissage profond. Alphabet Inc. (Google) a acheté, a rejoint les efforts de lutte contre le SRAS-CoV-2 ( Prévisions informatiques des structures protéiques associées à COVID-195 mars 2020 - pour en savoir plus sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage approfondi, voir notre séries connexes). Elle a utilisé la dernière version de leur Système AlphaFold pour "publier des prévisions de structure de plusieurs protéines sous-étudiées associées au SARS-CoV-2". Si ces prédictions d'apprentissage approfondi sont ensuite confirmées par des expériences, elles auront alors contribué à une meilleure connaissance du virus et éventuellement à la mise au point de nouveaux médicaments.

Les chercheurs du laboratoire national américain d'Oak Ridge (ministère de l'énergie) utilisent SommetLe logiciel, le plus puissant supercalculateur à ce jour, "a permis de parcourir une base de données des médicaments existants pour voir quelles combinaisons pourraient prévenir l'infection cellulaire par COVID-19" (Brandi Vincent, "Les chercheurs du Oak Ridge National Lab utilisent la superinformatique pour lutter contre les coronavirus“, Nextgov.com11 mars 2020). Les chercheurs pourraient simuler 8 000 composés et en sélectionner 77 qui ont "le potentiel d'altérer la capacité de COVID-19 à s'arrimer aux cellules hôtes et à les infecter" (Dave Turek, "Le ministère américain de l'énergie amène le supercalculateur le plus puissant du monde, le sommet basé sur IBM POWER9, dans la lutte contre COVID-19“, Salle de presse IBMnd). Il leur a fallu quelques jours au lieu de "des mois sur un ordinateur normal" (Ibid.).

Comme nous l'avons souligné dans notre série sur les supercalculateurs et la puissance de calculCes facteurs sont de plus en plus déterminants pour le présent et l'avenir. Dans ce cas, les supercalculateurs pourraient être essentiels dans la lutte contre cette pandémie.

D'autres efforts utilisant la puissance de calcul, tels qu'un programme de la NSF ou le programme européen Exscalate4CoV sont à l'œuvre (Oliver Peckham, "Le supercalculateur mondial se mobilise contre COVID-19"12 mars 2020, HPC Wire). Par exemple,

"E4C fonctionne par Exscalterune plateforme de supercalcul qui utilise une bibliothèque chimique de plus de 500 milliards de molécules pour mener des recherches sur les pathogènes. Plus précisément, E4C vise à identifier des molécules candidates pour les médicaments, à aider à concevoir un test de criblage biochimique et cellulaire, à identifier les régions génomiques clés dans COVID-19 et plus encore". 

Oliver Peckham, "Le supercalculateur mondial se mobilise contre COVID-19", 12 mars 2020, Fil HPC

On pourrait également imaginer que les entreprises et les start-ups du domaine des sciences de l'information quantique, qui ont souligné l'importance de l'informatique et de la simulation quantiques dans le domaine de la chimie, par exemple, ou de la science des matériaux, contribuent activement à la lutte contre le COVID-19 (par exemple Prévoir le futur monde de l'intelligence artificielle quantique et sa géopolitiqueL'optimisation quantique et l'avenir du gouvernement). Un point similaire pourrait être fait concernant la logistique nécessaire pour survivre aux pandémies, en s'appuyant sur les recherches du groupe Volkswagen avec D-Wave (Optimisation quantique). Pourtant, jusqu'au 30 mars 2020, aucune information de source ouverte concernant la participation du "monde quantique" à la lutte contre le COVID-19 ne semble être disponible.

Quand un tel nouveau traitement pourrait-il être disponible ?

Il n'y a aucun moyen de savoir à quel point nous sommes proches de la découverte de la bonne molécule ou de la bonne combinaison de molécules.

Une fois découvert, le nouveau médicament potentiel devra passer par l'ensemble du processus d'essai et de développement, y compris les essais cliniques (par exemple, EU Drug Discovery and Development, U.S. Biopharmaceutical Research & Development).

Classiquement - c'est-à-dire lorsque nous ne sommes pas en mode d'urgence - ce processus prend de 10 à 15 ans (Drug discovery, Ibid.) comme le montre l'image ci-dessous.

Ensuite, même si nous avons de la chance et parvenons à raccourcir le processus - à combien de temps ? - nous devrons toujours fabriquer le médicament et le livrer.

Tout d'abord, cela explique pourquoi l'accent est mis actuellement sur les drogues connues. Deuxièmement, cela souligne que des médicaments totalement nouveaux pourraient ne pas nous aider à court et même à moyen terme.

Cela nous rappelle que les grandes pandémies mondiales, dans le passé, ne duraient pas des mois, mais des années. Pendant ce temps, les épidémies se produisaient à travers les siècles. Si jamais, pour les traitements antiviraux, l'espoir ne réside que dans la découverte d'un médicament totalement nouveau, alors il faut attendre (activement) une vaccin est passé d'un scénario pessimiste à un scénario optimiste.

Éléments clés à rechercher dans un traitement anti-SARS-CoV-2 et à injecter dans les scénarios

Comme un traitement antiviral peut mélanger différents médicaments, posologies et approches, les sous-scénarios devront inclure les principaux éléments ayant un impact sur les modèles épidémiologiques. Pour les identifier, nous avons utilisé le modèle de l'équipe de réponse COVID-19 de l'Imperial College en Impact des interventions non pharmaceutiques (NPI) pour réduire la mortalité COVID19 et la demande de soins de santéLe 16 mars 2020. Nous obtiendrons ainsi les indicateurs dont nous avons besoin pour suivre les traitements candidats.

Nous supposons qu'une fois qu'un traitement est trouvé, les épidémiologistes vont relativement rapidement exécuter leurs modèles et publier les résultats. Cela nous permettra ensuite de mettre à jour nos scénarios ainsi que leurs probabilités.

Les éléments clés auxquels nous devons prêter attention sont les suivants.

Impact sur l'infectiosité

Par exemple, le traitement pourrait être administré à titre prophylactique à tout le monde, ou aux cas de contact d'une personne infectée. En retour, le traitement pourrait également réduire les cas d'infections asymptomatiques ou très légèrement symptomatiques.

Impact sur l'immunité

Il convient d'évaluer l'impact du traitement sur l'immunité après le rétablissement de l'infection, à court terme et à long terme.

Impact sur la gravité de la maladie

Si le traitement est donné à des cas symptomatiques, nous surveillerons si le traitement réduit le nombre de patients développant une maladie grave, critique et mortelle. Cela pourrait réduire deux fois la pression sur le système de santé. En effet, nous aurions moins de patients nécessitant un séjour à l'hôpital. En outre, la durée du séjour à l'hôpital pourrait également diminuer. Actuellement, l'équipe d'intervention COVID-19 de l'Imperial College estime que nous l'avons fait :

"Une durée totale de séjour à l'hôpital de 8 jours si des soins intensifs ne sont pas nécessaires et de 16 jours (dont 10 jours en soins intensifs) si des soins intensifs sont nécessaires. Avec 30% de cas hospitalisés nécessitant des soins intensifs, on obtient une durée moyenne globale d'hospitalisation de 10,4 jours..."

Équipe d'intervention COVID-19 de l'Imperial College, Impact des interventions non pharmaceutiques (NPI) pour réduire la mortalité COVID19 et la demande de soins de santéle 16 mars 2020

Fabrication et approvisionnement

Là encore, comme pour le vaccin, la fabrication des doses et leur disponibilité par pays devront être envisagées dans des scénarios détaillés. Des tensions au niveau de l'approvisionnement sont susceptibles d'apparaître. En conséquence, nous pourrions éventuellement être confrontés à des tensions internationales. Si la quantité du nouveau médicament est insuffisante par pays, il serait alors intéressant que les modèles épidémiologiques soient exécutés en fonction de l'offre possible.

De nouveaux traitements contre le SRAS-CoV-2 pourraient offrir n'importe quelle combinaison des propriétés ci-dessus. Dans l'idéal, les modèles épidémiologiques ou ceux qui s'en inspirent devraient également tenir compte des rétroactions entre les interventions non pharmaceutiques, les effets bénéfiques des nouveaux traitements et la disponibilité des médicaments.

Avec les prochains articles, nous continuerons à explorer les facteurs qui déterminent l'architecture de nos scénarios.

Bibliographie

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Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement de COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert non randomisé. Journal international des agents antimicrobiens - Sous presse le 17 mars 2020 - DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

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Image en vedette : Image par Darko Stojanovic à partir de Pixabay